Cykl edukacyjny 3/2015 -ANALIZA PRZYPADKÓW KLINICZNYCH

PRZYPADEK 1

59-letnia kobieta z rozpoznanym w 2007 r. reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych wg ACR (American College of Rheumatology) z 1987 r. (tab. 1), o przewlekle aktywnym przebiegu pomimo leczenia metotreksatem (MTX) w dawce 25 mg w tygodniu od 2008 r. – początkowo w formie doustnej, a od 2013 r. w formie podskórnej z powodu działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego (nasilone objawy dyspeptyczne i nudności do 3 dni od przyjęcia leku). W przeszłości również stosowano w terapii: leflunomid (20 mg/dobę doustnie w 2013 r.; odstawiono z uwagi na wzrost aktywności aminotransferaz), chlorochinę (250 mg/dobę doustnie w 2009 r.; odstawiono z powodu braku skuteczności), sulfasalazynę (2 g/dobę w latach 2007–2009; odstawiono z powodu braku skuteczności) oraz cyklosporynę (w 2010 r.; obserwowano zwyżki ciśnienia tętniczego). Chora z objawami pozastawowymi RZS: przebytym zapaleniem naczyń skóry, hipereozynofilią w przebiegu RZS, guzkami reumatoidalnymi pometotreksatowymi (z ich częściową regresją po terapii skojarzonej MTX, chlorochiną i sulfasalazyną). Obecnie chora jest kwalifikowana do leczenia biologicznego

Pytanie do Eksperta: Czy w przypadku manifestacji pozastawowych RZS istnieją preferencje co do wyboru leku biologicznego?

Tab. 1. Kryteria klasyfikacyjne RZS wg ACR z 1987 r.

---

Ryc. 1. Obraz RTG przodostopia lewego u chorej w 2008 r.

---

Ryc. 2. Obraz RTG przodostopia lewego u chorej w 2013 r. – progresja zmian radiologicznych

---

Odpowiedź: Do względnie częstych objawów pozastawowych występujących w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) zaliczamy niedokrwistość, włóknienie płuc, reumatoidalne zapalenie naczyń, guzki reumatoidalne, skrobiawicę i zespół Felty’ego. Jak wskazują analizy oparte na rejestrach i długoterminowych niekontrolowanych badaniach obserwacyjnych, objawy pozastawowe zwiastują cięższy przebieg RZS oraz wcześniejsze wystąpienie zgonu [1]. Z tego powodu podejmuje się próby „wyselekcjonowania” leków do skutecznego i wczesnego leczenia tych objawów w celu zapobieżenia tym konsekwencjom.

Na podstawie badań kontrolowanych oraz opisów przypadków z reumatoidalnym zapaleniem naczyń lub włóknieniem płuc w RZS z powodzeniem się stosuje cyklofosfamid, szczególnie w przypadkach opornych na leczenie metotreksatem lub innymi lekami modyfikującymi oraz glikokortykosteroidami (GKS). Przyjmuje się, że w innych objawach pozastawowych lekiem z wyboru jest metotreksat. Wraz z wprowadzeniem do leczenia inhibitorów czynnika martwicy guza (TNF, tumour necrosis factor) i innych leków biologicznych opublikowano liczne opisy przypadków oraz podjęto szereg badań prospektywnych i analiz retrospektywnych dotyczących tych leków w omawianych wskazaniach w RZS.

Obecnie nie ma jednoznacznych wytycznych wskazujących, który lek biologiczny zastosować preferencyjnie w poszczególnych objawach pozastawowych. Niemniej na podstawie opisów przypadków i małych serii oraz danych przekrojowych z rejestrów i badań klinicznych nad poszczególnymi lekami przy braku badań head-to-head można ustalić niektóre prawidłowości. W zapaleniu naczyń opornym na syntetyczne leki modyfikujące z powodzeniem stosuje się inhibitory TNF lub rytuksymab. W naszym ośrodku skutecznie leczyliśmy rytuksymabem oporne na GKS i cyklofosfamid reumatoidalne zapalenie naczyń [2]. Inhibitory TNF stosowano z powodzeniem we włóknieniu płuc. Podobnie wykazano dobrą skuteczność leczenia niedokrwistości tocylizumabem. Tocylizumab lub inhibitory TNF stosowano również z powodzeniem w przypadkach skrobiawicy, a rytuksymab w opornych na metotreksat i splenektomię przypadkach zespołu Felty’ego. W 2012 r. opublikowano pracę potwierdzającą, że stosowanie inhibitorów TNF zmniejsza istotnie ogólną liczbę objawów pozastawowych w RZS. Badanie objęło niewielką liczbę pacjentów, ale bardzo skrupulatna ocena nowo rejestrowanych objawów pozastawowych przez 5 lat w grupie leczonej inhibitorami TNF i w grupie kontrolnej wykazała niższe ryzyko (RR 0,42) w grupie badanej [3].

Należy pokreślić, że niekiedy leki biologiczne prowadzą per se do wystąpienia niektórych objawów pozastawowych, np. inhibitory TNF mogą paradoksalnie indukować zapalenie naczyń i guzki reumatoidalne [4].

W omawianym przypadku chora przebyła zapalenie naczyń i obecnie występują u niej guzki reumatoidalne, które nie reagują zadowalająco na terapię skojarzoną syntetycznymi lekami modyfikującymi. Ponieważ były to guzki pometotreksatowe, raczej nie wiązałbym ich z aktywnością choroby. Zaproponowałbym pacjentce – w przypadku oczekiwanego przez nią efektu kosmetycznego – chirurgiczne ich usunięcie, gdyż nie ma twardych danych przemawiających za skutecznością któregoś z leków biologicznych w ich leczeniu, a inhibitory TNF mogą je nawet „prowokować”. Ponieważ obecnie nie ma też objawów zapalenia naczyń, nie widzę wskazania do zastosowania leków biologicznych z tego powodu jako terapii wyprzedzającej. Natomiast hipereozynofilię w tym przypadku traktowałbym jako objaw aktywności choroby, podobnie jak ból i obrzęk stawów, sztywność poranną czy leukocytozę i wzrost stężenia białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein) w surowicy, które niewątpliwie mogą występować u aktywnej chorej, o której mowa. Należy podkreślić, że przypadki hipereozynofilii opisywano także po leczeniu lekami biologicznymi w RZS.

Z wyżej opisanych powodów u omawianej chorej można zastosować właściwie każdy lek biologiczny, ale w przypadku wyboru inhibitora TNF raczej nie stosowałbym równocześnie metotreksatu (guzki). Osobiście wybrałbym jako pierwszy tocylizumab.

1. Vela P. Extra-articular manifestations of rheumatoid arthritis. EMJ Rheumatology 2014, 1, 103–112.

2. Korkosz M., Królczyk J., Telesińska-Jasiówka D. i wsp. Successful Treatment of Digital Tip Necrosis in Rheumatoid Vasculitis With Anti-CD-20 Antibody Rituximab. J Clin Rheumatol 2013, Jan, 19(1), 43–45.

3. Nyhall-Wahlin B.M., Petersson I.F., Jacobsson C. i wsp. Extra-articular manifestations in a community-based sample of patients with rheumatoid arthritis: incidence and relationship to treatment with TNF inhibitors. Scand J Rheumatol 2012, 41(6), 434–437.

4. Tilstra J.S., Lienesch D.W. Rheumatoid nodules. Dermatol Clin 2015, 33(3), 361–371.

Opis przypadku i pytanie do Eksperta przygotował dr n. med. Marcin Milchert.

Ekspert – dr hab. n. med. Mariusz Korkosz

PRZYPADEK 2

63-letni mężczyzna z łuszczycowym zapaleniem stawów (ŁZS), rozpoznanym w 2010 r. na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) (tab. 1), i przewlekłą chorobą nerek, leczony od stycznia 2013 r. inhibitorem TNF (etanerceptem) w ramach programu terapeutycznego NFZ oraz Metypredem w dawce 4 mg/dobę z dobrą tolerancją i skutecznością terapii. W przeszłości chory był leczony chlorochiną (2010 r., odstawioną z uwagi na brak skuteczności), sulfasalazyną (2010 r., odstawioną z powodu działań niepożądanych – leukopenia), cyklosporyną (2013 r., odstawioną z powodu dolegliwości bólowych jamy brzusznej i biegunki), metotreksatem (2011 r., odstawionym z powodu leukopenii). Dodatkowo chory przyjmował okresowo niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) w okresach zaostrzenia ŁZS. Na następny miesiąc u chorego zaplanowano zabieg zaćmy oka prawego.

Pytanie do Eksperta: Na jak długo przed zabiegiem powinno się odstawić inhibitor TNF? Po jakim czasie od zabiegu możemy bezpiecznie powrócić do leczenia? Jak to wygląda w przypadku innych zabiegów operacyjnych, np. endoprotezy stawu biodrowego, zabiegów stomatologicznych?

Ryc. 1. Dystrofia paznokci w przebiegu ŁZS

---

ŁZS rozpoznaje się u osoby z zapaleniem stawów przy stwierdzeniu co najmniej 3 z wymienionych w tabeli.

Tab. 1. Kryteria klasyfikacyjne CASPAR z 2006 r.

---

Odpowiedź: Stosowanie leków immunosupresyjnych i przeciwzapalnych w okresie okołooperacyjnym u pacjentów z układowymi chorobami reumatycznymi – w tym przypadku łuszczycowym zapaleniem stawów – niesie ze sobą ryzyko zakażenia pooperacyjnego i/lub opóźnionego czy nieprawidłowego gojenia się rany. Dlatego strategia postępowania opiera się z jednej strony na utrzymaniu dobrej kontroli choroby, a z drugiej na minimalizowaniu ryzyka wymienionych działań niepożądanych.

W świetle dostępnych danych zaleca się, aby w trakcie planowych dużych zabiegów, np. endoprotezoplastyki stawów, inhibitor TNF odstawić, a w trakcie małych zabiegów, np. operacji zaćmy czy zabiegów stomatologicznych, utrzymać jego podawanie. W praktyce ostatnie podanie etanerceptu przed dużym zabiegiem wykonuje się 1 tydzień przed operacją, adalimumabu, certolizumabu i golimumamu – 2 tygodnie, a infliksymabu – 6–8 tygodni przed zabiegiem. Leczenie wznawia się po wygojeniu rany, w praktyce po 10–14 dniach [1].

Na decyzję o odstawieniu inhibitora TNF mają wpływ również choroby towarzyszące i stosowane leki. Z tego względu, chociaż planowany zabieg w omawianym przypadku należy do małych, biorąc pod uwagę przewlekłą chorobę nerek oraz stosowany systemowo glikokortykosteroid, proponowałbym wstrzymanie terapii biologicznej jak w trakcie dużych zabiegów.

1. Mushtaq S., Goodman S.M., Scanzello C.R. Perioperative management of biologic agents used in the treatment of rheumatoid arthritis. Am J Ther 2011, 18, 426–432.

Opis przypadku i pytanie do Eksperta przygotowała dr n. med. Agata Sebastian.

Ekspert – dr hab. n. med. Mariusz Korkosz