SPONDYLOARTROPATIE ZAPALNE

Dr hab. n. med. Jerzy Świerkot

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM we Wrocławiu

W ostatnich latach dokonał się istotny postęp w poznaniu etiopatogenezy oraz w leczeniu spondyloartropatii. Eksperci EULAR  (European League Against Rheumatism) i ASAS (ASsessment in Ankylosing Spondylitis) opracowali nowe kryteria klasyfikacyjne i zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego u chorych z podejrzeniem spondyloartropatii.

Spondyloartropatie (SpA) są wzajemnie powiązaną grupą chorób reumatycznych, które charakteryzują się wspólnymi objawami klinicznymi i podobieństwem uwarunkowań genetycznych. Do SpA zaliczamy: zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS), reaktywne zapalenie stawów, zapalenie stawów towarzyszące zapalnym nieswoistym chorobom jelit (chorobie Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącemu zapaleniu jelita grubego) oraz spondyloartropatię niezróżnicowaną. W ostatnich latach dokonał się istotny postęp w poznaniu etiopatogenezy oraz w leczeniu spondyloartropatii. Eksperci EULAR  (European League Against Rheumatism)i ASAS (ASsessment in Ankylosing Spondylitis) opracowali nowe kryteria klasyfikacyjne i zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego u chorych z podejrzeniem spondyloartropatii. W zależności od dominujących objawów klinicznych u chorych należy rozważyć rozpoznanie spondyloartropatii osiowej lub spondyloartropatii obwodowej (u niektórych chorych występują jednocześnie objawy osiowe i obwodowe) (ryc. 1, 2). Do spondyloartropatii głównie osiowych należą ZZSK i nieradiologiczna spondyloartropatia osiowa, a do przeważnie obwodowych: ŁZS, reaktywne zapalenie stawów, SpA w przebiegu zapalnych chorób jelit oraz niezróżnicowana spondyloartropatia. Charakterystyczny dla spondyloartropatii (szczególnie osiowych) jest przewlekły ból pleców, trwający powyżej 3 miesięcy. Tło zapalne tego bólu należy podejrzewać, gdy spełnione są 4 z 5 poniższych objawów:

• wiek w czasie pojawienia się dolegliwości < 40 lat,

• początek przewlekły,

• poprawa po ćwiczeniach,

• brak poprawy po odpoczynku,

• ból w nocy (z poprawą po wstaniu z łóżka).

Wśród pacjentów z przewlekłym bólem zapalnym krzyża, gdy pierwsze objawy wystąpiły poniżej 45. r.ż., około 20% choruje na spondyloartropatię zapalną.

Ryc. 1. Kryteria klasyfikacyjne spondyloartropatii osiowej wg ASAS

ból pleców trwający ≥ 3 miesiące o początku < 45. r.ż:

Sacroilitis* w badaniach obrazowych       lub          Obecny HLA B27
plus ≥ 1 objaw spondyloartropatii                           plus ≥2 inne objawy spondyloartropatii

Objawy spondyloartropatii:

• ból pleców o charakterze zapalnym

• zapalenie stawów

• zapalenie przyczepów ścięgnistych (pięta)

• zapalenie tęczówki

• dactylitis

• łuszczyca skóry

• choroba Leśniowskiego-Crohna/wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• dobra odpowiedź na NLPZ

• wywiad rodzinny spondyloartropatii

• obecność HLA B27

• zwiększone stężenie CRP

Czułość tych kryteriów wynosi 82,9%, a swoistość 84,4%.

Rycina 2. Kryteria klasyfikacyjne spondyloartropatii obwodowej wg ASAS

* Zakażenia dróg moczowo-płciowych lub biegunka w ciągu miesiąca przed zapaleniem stawów, zapaleniem przyczepów ścięgnistych lub stwierdzeniem palców kiełbaskowatych.

# Dodatni wywiad rodzinny w kierunku SpA dotyczy krewnych pierwszego lub drugiego stopnia, jeżeli chorują/chorowali na ZZSK, łuszczycę, zapalenie błony naczyniowej oka, reaktywne zapalenia stawów, zapalne choroby jelit.

Czułość tych kryteriów wynosi 77,8%, a swoistość 82,2%.

Opracowano także kryteria rozpoznania zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych w rezonansie magnetycznym („pozytywne RM wg kryteriów ASAS”):

1. Niezbędne jest ujawnienie aktywnych zmian zapalnych w stawach krzyżowo-biodrowych:

a) konieczny jest jednoznaczny obrzęk szpiku kostnego (w STIR) lub osteitis (w T1 post Gd) silnie sugerujące SpA, zlokalizowane w typowych miejscach anatomicznych (podchrzęstnie lub w okołostawowym szpiku kostnym);

b) obecność wyłącznie zmian zapalnych, jak zapalenie błony maziowej, przyczepów ścięgnistych lub torebki stawowej bez obrzęku szpiku/osteitis jest niewystarczająca do spełnienia kryterium sacroilitis w obrazie RM;

c) zmiany strukturalne, takie jak złogi tłuszczu, stwardnienie (sclerosis), nadżerki lub ankyloza kostna, prawdopodobnie odzwierciedlają przebyte zapalenie, ale przy braku obrzęku szpiku/osteitis nie spełniają kryteriów „dodatniego wyniku RM wg ASAS”.

2. Jeśli jest tylko jeden sygnał (zmiana) sugerujący aktywne zapalenie, zmiana musi być obecna co najmniej w dwóch kolejnych przekrojach. Jeśli jest więcej niż jeden sygnał w pojedynczym przekroju, jeden przekrój może być wystarczający.

Antygen HLA B27 w całej populacji występuje z częstością 5–8%, natomiast częstość jego występowania w poszczególnych podtypach SpA wynosi:

• ZZSK 90%

• reaktywne zapalenie stawów 40–80%

• SpA na tle enteropatii 35–75%

• ŁZS 40–50%

• niezróżnicowana SpA 70%

Do najczęstszych objawów pozastawowych spondyloartropatii należą:

1. zapalenie przyczepów ścięgnistych (enthesitis) – najczęściej dotyczy ścięgna Achillesa, rozcięgna podeszwowego, więzadła właściwego rzepki, miednicy;

2. palce kiełbaskowate;

3. zmiany w narządzie wzroku – zapalenie błony naczyniowej, zapalenie twardówki, zapalenie spojówek, suche zapalenie rogówki i spojówek;

4. zmiany w układzie krążenia: zapalenie aorty, niedomykalność zastawki aortalnej, zapalenie mięśnia sercowego i/lub osierdzia, blok przedsionkowo-komorowy;

5. nerki (rzadko): zapalenie kłębuszków nerkowych, nefropatia IgA, amyloidoza.

Diagnostyka różnicowa:

1. reumatoidalne zapalenie stawów,

2. choroba zwyrodnieniowa stawów,

3. krystalopatie,

4. septyczne zapalenie stawów.

Leczenie SpA ma na celu osiągnięcie remisji choroby lub co najmniej niskiej aktywności choroby. W styczniu 2014 r. ukazały się zalecenia dotyczące leczenia SpA (tab.1) obejmujące 5 zasad ogólnych i 11 zaleceń szczegółowych.

Tabela 1. Ogólne zalecenia dotyczące leczenia SpA

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa jest przewlekłą, postępującą chorobą zapalną stawów o niewyjaśnionej do końca etiologii. Charakteryzuje się zapaleniem stawów krzyżowo-biodrowych, stawów kręgosłupa oraz więzadeł i tkanek okołokręgosłupowych. Możliwe jest zajęcie stawów obwodowych, przyczepów ścięgnistych oraz wystąpienie objawów pozastawowych, m.in. zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia zastawek aorty, zmian w jelitach, na skórze i błonach śluzowych.

Częstość ZZSK jest szacowana na 0,1–0,9% populacji kaukaskiej, 2–3 razy częściej występuje u mężczyzn, u 90% pacjentów pierwsze objawy pojawiają się między 15. a 40. r.ż. Choroba może przebiegać z okresami zaostrzeń i remisji, ale najczęściej ma przebieg przewlekły i postępujący. U ok. 18–30% chorych przebieg jest ciężki i towarzyszą mu znaczne zaburzenia czynnościowe, u 20–30% progresja choroby jest umiarkowana, a u około 50% niewielka.

Patogeneza

W patogenezie ZZSK istotne znaczenie mają czynniki genetyczne, środowiskowe i immunologiczne:

Czynniki genetyczne:

• geny HLA-B27 (mają związek podtypy HLA-B*2705, *2702, *2704, *2707, natomiast podtypy B*2706, *2709 nie mają związku)

• HLA-B60, B07, B57

• HLA-DRB1*01, *07, *08

• ERAP1 (endoplasmic reticulum aminopeptidase 1),IL23R, IL-12, CARD9, PGE2, STAT3, TYK2, PTPN22, PTGER4, TNFRSF1A, TYK2.

Czynniki środowiskowe:

• mikroorganizmy (Shigella, Salmonella, Yersinia,Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli),

• urazy,

• przeciążenia biomechaniczne.

Zaburzenia immunologiczne:

• zwiększenie wytwarzania IL-23, a następnie IL-22 i IL17, TNF, PGE2, co doprowadza do zapalenia, utraty masy kostnej i kościotworzenia.
  
  

Istnieje dość ścisła zależność między zachorowaniem na ZZSK a obecnością w danej populacji antygenu HLA B27. Częstość występowania HLA B27 i ZZSK wynosi odpowiednio: w Niemczech 9%/0,66%; USA 6%/0,52%; Norwegii 14%/1,1–1,4%, wśród Indian Haida 50%/6,1%. Ponad 90% chorych na ZZSK wykazuje ekspresję antygenu HLA-B27, a w populacji ogólnej występuje on z częstotliwością 5–8%. HLA-B27 jest najistotniejszym obecnie znanym czynnikiem genetycznym predysponującym do zachorowania na ZZSK, ale odpowiada on za poniżej 40% predyspozycji genetycznych. Należy pamiętać, że jedynie < 5 % chorych z obecnym HLA-B27 zachoruje na ZZSK.

Podsumowując, można stwierdzić, że u osób predysponowanych genetycznie, gdy następuje uszkodzenie barier funkcjonalnych (skóra, błona śluzowa jelit), dochodzi (prawdopodobnie przy udziale bakterii fakultatywnie patogennych lub inwazyjnych oraz przeciążeń biomechanicznych) do zapalenia. Następnie obserwowane jest nadmierne kościotworzenie, w którym uczestniczą białkamorfogenetyczne kości BMP (bone morphogenetic protein) i WNT.

Obraz kliniczny i kryteria klasyfikacyjne

Rozpoznanie ZZSK jest ustalane na podstawie Zmodyfikowanych Kryteriów Nowojorskich dla ZZSK. Jest ono pewne, jeżeli spełnione jest kryterium radiologiczne i co najmniej jedno kryterium kliniczne:

1. Kryteria kliniczne:

1. ból dolnej części pleców i uczucie sztywności trwające dłużej niż 3 miesiące

z poprawą po ćwiczeniach, ale nieustępujące w czasie odpoczynku;

2. ograniczenie ruchomości odcinka lędźwiowego kręgosłupa w płaszczyznach

strzałkowej i czołowej;

3. ograniczenie rozszerzalności oddechowej w odniesieniu do wartości prawidłowych skorelowanych z wiekiem i płcią.

2. Kryterium radiologiczne: sacroiliitis okres ≥ 2° obustronnie lub 3°–4° jednostronnie.

Jeśli chory nie spełnia kryteriów nowojorskich, a stwierdza się u niego zapalny ból pleców, we wczesnym rozpoznaniu spondyloartropatii osiowej pomagają kryteria klasyfikacyjne ASAS. Pozwala to na uniknięcie opóźnienia prawidłowego rozpoznania, które może sięgać od 5 do 10 lat. Wśród chorych ze spondyloartropatią osiową procent chorych z rozpoznanym ZZSK zwiększa się wraz z czasem trwania objawów. Początkowo (gdy objawy trwają do roku), nieradiologiczna spondyloartropatia stanowi około 2/3 rozpoznań, a ZZSK 1/3. Gdy objawy trwają 3–6 lat, częstość jest podobna, natomiast gdy trwają powyżej 10 lat, to 2/3 rozpoznań stanowi ZZSK, a 1/3 spondyloartropatia nieradiologiczna.

Do reumatologów powinien trafić każdy pacjent z przewlekłym bólem krzyża, gdy pierwsze objawy wystąpiły przed 45. r.ż. i występuje co najmniej jedna z 3 możliwości:

• ból ma on charakter zapalny,

• obecny jest HLA B27,

• stwierdzane jest sacroilitis w RTG czy RM.

Zła prognoza w ZZSK dotyczy następujących chorych:

• mężczyzn,

• z wcześnie stwierdzanymi syndesmofitami,

• z zajęciem stawów biodrowych,

• z zajęciem kręgosłupa szyjnego,

• z zapaleniem stawów obwodowych,

• z podwyższonymi stężeniami CRP, wartościami OB.,

• początkiem < 16. r.ż,

• słabo reagujących na NLPZ,

• z palcami kiełbaskowatymi.

Ocenia się, że w Europie Zachodniej ok. 10% poważnych uszkodzeń wzroku jest wynikiem zapaleń błony naczyniowej w przebiegu SpA.

Leczenie ZZSK

Leczenie ZZSK powinno być kompleksowe, obejmować zarówno postępowanie farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne oraz powinno być prowadzone w oparciu o rekomendacje międzynarodowej grupy ekspertów ASAS i EULAR.

• Leczenie niefarmakologiczne polega na edukacji chorych i rehabilitacji.
• Leczenie farmakologiczne obejmuje: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki przeciwbólowe, sulfasalazynę (SSZ) lub metotreksat (MTX) u chorych z zajęciem stawów obwodowych oraz miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów (GKS). W razie braku skuteczności powyższego leczenia i przy utrzymującej się dużej aktywności choroby stosuje się inhibitory TNF-α (tab. 3, ryc. 3).

Oprócz farmakoterapii, w niektórych przypadkach niezbędne jest leczenie operacyjne (synowektomia, endoprotezoplastyka).

Tab. 3. Zalecenia ASAS/EULAR dotyczące leczenia ZZSK

Tab. 2. Objawy pozastawowe w ZZSK

Ryc. 3. Schemat leczenia ZZSK

Leczenie NLPZ powinno uwzględniać ocenę czynników ryzyka działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, układu sercowo-naczyniowego i nerek. Dawkę leku należy dostosować indywidualnie u każdego pacjenta. Nie należy przekraczać dawek maksymalnych NLPZ przedstawionych w tab. 4.

Tab. 4. Czas półtrwania i maksymalne dobowe dawki NLPZ stosowanych w leczeniu SpA

 Do leczenia inhibitorami TNF-α kwalifikują się chorzy na ZZSK, u których utrzymuje się duża aktywność choroby oraz wykazano brak skuteczności leczenia NLPZ w pełnych dawkach. Rekomendacje do ich stosowania opracowali eksperci EULAR/ASAS (tab. 5, ryc. 4). Obecnie lekami z grupy inhibitorów TNF-α, które mają wskazanie rejestracyjne do stosowania w ZZSK, są adalimumab (ADA), etanercept (ETA), infliksymab (INF), certolizumab (CER) oraz golimumab (GLM). Bardzo istotne jest to, że nowe rekomendacje dotyczące leczenia biologicznego obejmują nie tylko chorych na ZZSK zdefiniowane za pomocą kryteriów nowojorskich, ale także pacjentów z osiową postacią SpA zapalnych. Umożliwia to leczenie chorych już we wcześniejszym etapie choroby.

Tab. 5. Zalecenia do stosowania inhibitorów TNF u chorych na ZZSK

* Ekspertem jest lekarz, zwykle reumatolog, posiadający doświadczenie w leczeniu zapalnego bólu pleców i w terapii lekami biologicznymi. W swojej opinii powinien on uwzględnić obraz kliniczny choroby, wynik badania wskaźników ostrej fazy lub wyniki badań obrazowych – szybki postęp zmian radiologicznych lub obraz zapalenia w RM.

Ryc. 4. Rekomendacje ASAS leczenia ZZSK inhibitorami TNF-α

Konieczność szybkiej diagnostyki i dobrego leczenia:

• 30% – niezdolnych do pracy po 10 latach trwania choroby;

• 15% – konieczność zmiany pracy;

• 1,5 x zwiększenie śmiertelności z powodu:

– powikłań w układzie krążenia,

– amyloidozy,

– złamań,

– krwawień z przewodu pokarmowego,

– powikłań nerkowych,

– powikłań neurologicznych,

– wypadków,

– nadużywania alkoholu, samobójstw.

Monitorowanie leczenia

Częstość wizyt lekarskich zależy od stanu chorego, aktywności choroby, objawów pozastawowych oraz stosowanego leczenia. Monitorowanie leczenia obejmuje ocenę:

• aktywności choroby,

• ciężkości choroby,

• dalszej prognozy choroby,

• aktywności zawodowej,

i powinno uwzględniać:

• analizę czynników ryzyka szybkiej progresji choroby,

• wartość BASFI, BASMI,

• status aktywności zawodowej pacjenta,

• występowanie powikłań narządowych (m.in. amyloidoza, częstość zaostrzeń zapaleń błony naczyniowej oka),

• ocenę postępu zmian radiologicznych.
  
  

Aktywność choroby oceniamy za pomocą Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) (tabela 6); sprawność fizyczną – za pomocą czynnościowego indeksu zesztywniającego zapalenia stawów Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) lub HAQ, HAQ-S, natomiast ruchomość kręgosłupa za pomocą Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI).

Tab. 6. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)

Wykorzystuje się także kryteria odpowiedzi zaproponowane przez ASAS, w których bierze się pod uwagę: całkowitą ocenę stanu zdrowia przez pacjenta, ból pleców, BASFI oraz stan zapalny. ASAS 20, 50 i 70 oznacza odpowiednio 20-, 50- i 70-procentową poprawę w odniesieniu do tych samych kryteriów, np. ASAS 20 oznacza:

– poprawę o ≥ 20% i bezwzględną poprawę o ≥ 10 mm na skali 0–100 mm (lub o ≥1 jednostkę na skali 0–10) w co najmniej 3 z 4 domen:

• ogólnej oceny stanu zdrowia dokonanej przez chorego,

• oceny bólu (średnia z ogólnego bólu i bólu nocnego),

• stanu czynnościowego (określane przez BASFI),

• zapalenia (na podstawie BASDAI, średnia z dwóch ostatnich VAS zawierających sztywność poranną);

– przy braku pogorszenia w pozostałej domenie.

Celem zobiektywizowania oceny aktywności choroby i skuteczności leczenia obecnie proponowana jest także ocena ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score). ASDAS:

• ogólny ból krzyża (pytanie 2 z BASDAI),

• ogólna ocena stanu zdrowia chorego,

• obwodowy ból/obrzęk (3 pytanie z BASDAI),

• czas trwania sztywności porannej (6 pytanie z BASDAI),

• CRP (mg/l) lub OB.
  
  

Skomplikowany wzór pomaga w wyliczeniu wartości ASDAS (CRP) = 0,12 x ból pleców + 0,06 x czas trwania sztywności porannej + 0,11 x ogólna ocena stanu zdrowia chorego + 0,07 x ból obwodowy/obrzęk + 0,58 x Ln (CRP + 1) lub ASDAS (OB) = 0,08 x ból pleców + 0,07 x czas trwania sztywności porannej + 0,11 x ogólna ocena stanu zdrowia chorego + 0,09 x ból obwodowy/obrzęk + 0,29 x √(ESR) – dostępne są aplikacje i linki ułatwiające obliczanie ASDAS. Gdy ASDAS wynosi:

• < 1,3, to mamy do czynienia z małą aktywnością choroby,

• ≥1,3 a < 2,1 – ze średnią aktywnością,

• ≥2,1 a ≤ 3,5 – z dużą,

• > 3,5 – z bardzo dużą aktywnością choroby.
  
  

O poprawie mówimy, gdy wartość ASDAS zmniejszy się o co najmniej 1,1, a o dużej poprawie – gdy zmniejszy się o co najmniej 2,0.

W ocenie jakości życia pomocne są kwestionariusze: AS-QoL lub SF-12, lub SF-36.

Łuszczycowe zapalenie stawów

Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) jest przewlekłą autoimmunologiczną chorobą zapalną, zaliczaną do grupy SpA, odznaczającą się występowaniem zapalenia stawów obwodowych, kręgosłupa lub przyczepów ścięgnistych u osoby z łuszczycą skóry lub paznokci. Często nie stwierdza się korelacji między nasileniem zmian zapalnych w stawach a rozległością zmian skórnych. Częstość występowania łuszczycy w populacji wynosi 2–3%, a zapalenie stawów w łuszczycy obserwowane jest u 7–25% chorych. Częstość ŁZS w populacji kaukaskiej wynosi ok. 0,25%. Najczęściej początek zachorowań na ŁZS występuje w 3.–4. dekadzie życia i zazwyczaj rozpoczyna się w ciągu 10 lat od pojawienia się łuszczycy. U 10–15% chorych zmiany mogą występować równolegle, a u kolejnych 10% zmiany w narządzie ruchu wyprzedzają zmiany skórne.

Patogeneza

W patogenezie ŁZS istotne znaczenie mają czynniki genetyczne, środowiskowe i immunologiczne

Czynniki genetyczne:

• geny HLA-Cw*0602, HLA-DR7, HLA-B13, HLA-B17, HLA-B57, HLA-B27;

• polimorfizmy genów, m.in. CARD15, IL-13.
  
  

Czynniki środowiskowe:

• mikroorganizmy;

• urazy;

• substancje chemiczne;

• stres.
  
  

Zaburzenia immunologiczne:

• zwiększenie stężenia interferonu gamma, IL-2, TNF-α, IL-1, IL12, IL-23, IL-17, IL-10, metaloproteinazy 3 i 9 ;

• względna przewaga limfocytów CD8+;

• zwiększenie stężenia ICAM-1, VEGF, PDGF, TGF-β.

Obraz kliniczny i kryteria klasyfikacyjne

Wyróżnia się następujące postacie ŁZS (wg Molla i Wrighta):

• asymetryczna kilkustawowa – zapalenie stawów zwykle niesymetryczne (ok. 70%);

• wielostawowa, przypominająca reumatoidalne zapalenie stawów (ok. 15–20%);

• z dominującym zapaleniem stawów międzypaliczkowych dalszych z częstym zajęciem paznokci (ok. 5%);

• okaleczająca, o bardzo ciężkim przebiegu (ok. 5%);

• osiowa, przypominająca ZZSK, ale typowe jest asymetryczne zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych (ok. 5%).

Pomocne w rozpoznaniu ŁZS są tzw. kryteria CASPAR (tab. 7), których swoistość wynosi 98,7%, a czułość 91,4%.

Tab. 7. Kryteria klasyfikacyjne CASPAR łuszczycowego zapalenia stawów

* U 5–16% chorych na ŁZS stwierdza się RF w niskim mianie, u 5% chorych anty-CCP +.

Zakres badań potrzebnych do ustalenia rozpoznania

W celu postawienia właściwej diagnozy należy wykonać następujące badania:

• wywiad lekarski i badanie przedmiotowe;

• badania laboratoryjne: OB, CRP oraz inne niezbędne badania potrzebne w diagnostyce różnicowej;

• badania obrazowe: zdjęcie RTG stawów rąk i/lub stóp, innych zajętych stawów, u chorych z zajęciem kręgosłupa zdjęcie RTG stawów krzyżowo-biodrowych (lub RM) i/lub kręgosłupa, badania USG;

• konsultacja dermatologiczna w razie wątpliwości dotyczących rozpoznania łuszczycy skóry lub paznokci;

• w uzasadnionych klinicznie przypadkach: oznaczenie HLA-Cw6, HLA-B27.

Wyróżnia się następujące niekorzystne czynniki rokownicze w ŁZS:

• zapalenie wielu stawów (> 5),

• podwyższone parametry stanu zapalnego,

• szybka progresja zmian radiologicznych,

• nieskuteczność leczenia, stosowanie GKS,

• pogorszona sprawność (duże wartości HAQ)

• obniżona jakość życia.

Leczenie ŁZS powinno być kompleksowe i opierać się na wytycznych EULAR (tab. 8).

Tab. 8. Leczenie ŁZS według wytycznych EULAR

Przez aktywną chorobę należy rozumieć ból i obrzęk co najmniej jednego stawu i/lub ból ścięgna, i/lub dactylitis co najmniej jednego palca albo zapalny ból pleców. Przez złą prognozę należy rozumieć zapalenie 5 i więcej stawów, podwyższone wskaźniki ostrej fazy, szybki postęp zmian radiologicznych, wcześniejsze stosowanie GKS, pogorszenie sprawności i zmniejszenie jakości życia. Jako klasyczny LMPCh pierwszego rzutu rekomendowany jest MTX w dawce do 25 mg/tydzień. Innymi stosowanymi LMPCh mogą być: leflunomid, sulfasalazyna, cyklosporyna (chociaż jej użycie może być ograniczone toksycznością, zwłaszcza przy długotrwałym podawaniu). Można też rozważyć leczenie skojarzone LMPCh. Syntetyczne LMPCh nie są skuteczne w postaci osiowej i zapaleniu przyczepów ścięgnistych. Należy się liczyć z możliwością nasilenia zmian skórnych, zwłaszcza w okresie odstawiania GKS stosowanych ogólnie. Leczenie LMPCh uznaje się za nieskuteczne, gdy mimo odpowiednio długiego czasu stosowania (3–6 miesięcy) nie uzyskano remisji lub małej aktywności choroby. Wszystkie inhibitory TNF-α mają podobną skuteczność w zapaleniu stawów, natomiast w przypadku zmian skórnych przeciwciała wydają się skuteczniejsze lub co najmniej szybciej działają niż etanercept. Obecnie brak jest danych, aby zalecać konieczność łączenia leków biologicznych z syntetycznymi LMPCh w ŁZS. Inhibitory TNF-α są skuteczne także w leczeniu zapaleń przyczepów ścięgnistych i osiowej postaci choroby. Po nieskuteczności leczenia można zmienić jeden inhibitor TNF-α na inny. Konieczne jest leczenie chorób współistniejących (miażdżycy, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, otyłości, zespołu metabolicznego, depresji).

Monitorowanie leczenia

Częstość wizyt lekarskich zależy od stanu chorego, aktywności choroby, objawów pozastawowych oraz stosowanego leczenia. Pomocne w ocenie aktywności choroby i skuteczności leczenia są:

• wywiad dotyczący nasilenia dolegliwości, zmian w stawach obwodowych i kręgosłupa, zmian łuszczycowych, występowania innych objawów pozastawowych oraz działań niepożądanych leków;

• ocena liczby bolesnych i obrzękniętych stawów (68/66), liczby palców kiełbaskowatych, liczby zapalnie zmienionych przyczepów ścięgnistych;

• ocena nasilenia łuszczycowych zmian skórnych i paznokci:

– BSA (Body Surface Area) – powierzchnia ciała ze zmianami łuszczycowymi,

– PASI (Psoriasis Area and Severity Index) – wskaźnik nasilenia objawów skórnych (0–72): ocena powierzchni ciała, charakteru zmian łuszczycowych i ich nasilenia (łagodna postać < 10% powierzchni skóry, 10–20% umiarkowana, > 10% ciężka),

– NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) wskaźnik nasilenia zmian paznokciowych;

• ogólna ocena przez chorego i lekarza aktywności choroby;

• ocena stanu funkcjonalnego i jakości życia:

– HAQ-S (Health Assessment Questionnaire for the Spondyloarthropathies),

– wskaźnik jakości życia zależny od dolegliwości skórnych (Dermatology Life Quality Index, DLQI) lub PsAQoL (Psoriatic Arthritis Quality of Life);

• wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych [OB, CRP, morfologia krwi, badanie ogólne moczu, aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), mocznik, stężenie kreatyniny];

• ocena postępu zmian strukturalnych (zdjęcia radiologiczne, USG, RM);

• w postaci osiowej postępowanie jak w ZZSK.

Reaktywne zapalenie stawów

Reaktywne zapalenia stawów (ReZS) jest to jałowe zapalenie stawów, ale w tkankach stawowych mogą znajdować się nieproliferujące antygeny drobnoustrojów. Pomocne w rozpoznaniu ReZS mogą być kryteria klasyfikacyjne spondyloartropatii obwodowej wg ASAS. Jeżeli zapalenie trwa powyżej 6 miesięcy, mówimy o przewlekłym ReZS. Zazwyczaj czynnikiem etiologicznym jest zakażenie wyprzedzające zapalenie stawów o 1 do 6 tygodni. Znacznie częściej występuje u osób z antygenem zgodności tkankowej HLA-B27. Zespół Reitera jest szczególną postacią reaktywnego zapalenia stawów.

Epidemiologia

Częstość występowania ReZS w populacji wynosi 0,6–40/100 000 (9,6/100 000 – dane norweskie). U 1–5% osób po zakażeniu Chlamydia trachomatis rozwija się ReZS – w USA występuje 150 tysięcy nowych ReZS rocznie po zakażeniu Chlamydia trachomatis. ReZS jest stwierdzane u 2–4% chorych po zakażeniu Salmonella, Yersinia, a u chorych z obecnym HLA B27 – nawet u 20%. Szczyt zachorowań występuje między 30. a 40. r.ż. Po zakażeniach jelitowych częstość zachorowań wśród kobiet i mężczyzn jest podobna, po zakażeniach Chlamydia trachomatis częściej ReZS rozwija się u mężczyzn.

Etiopatogeneza

Najczęstszymi czynnikami patogennymi są:

• Chlamydia (trachomatis, pneumoniae),

• Ureaplasma urealyticum,

• Mycoplasma,

• Salmonella,

• Shigella (flexneri, dysenteriae, sonnei),

• Yersinia (enterocolitica 0 : 3 i 0 : 9, pseudotuberculosis),

• Campylobacter (jejuni, coli),

• Clostridium difficile, Escherichia coli 0157,

• Streptococcus grupy A beta-hemolizujący,

• Rzadko: Giardia, Cryptosporidium, Chlamydia psittaci, Hafnia alvei.
  
  

U 25% chorych czynnik patogenny jest nieznany.

Infekcja dróg moczowo-płciowych lub przewodu pokarmowego prowadzi do mikrouszkodzenia błony śluzowej; w efekcie dochodzi do kontaktu bakterii z komórkami układu odpornościowego – następuje fagocytoza bakterii. Następnie dochodzi do migracji komórek układu odpornościowego z miejsca kontaktu (uogólnienie procesu, odpowiedź humoralna i komórkowa) i zasiedlenia jamy stawu (wnikanie makrofagów do jamy stawu). Prowadzi to do indukcji stanu zapalnego stawu przez m.in. niestrawione fragmenty bakterii – związki „artrogenne”, LPS. W efekcie dochodzi do destrukcja stawu, w czym biorą udział enzymy proteolityczne i wolne rodniki.

Czynniki ryzyka rozwoju ReZS:

• przebyte w ciągu ostatnich 3 miesięcy zakażenie objawowe o lokalizacji innej niż zajęty staw (najczęściej przewodu pokarmowego lub układu moczowo-płciowego);

• istniejące zakażenie bezobjawowe;

• objawowe zakażenie u partnera lub osoby z najbliższego otoczenia;

• obecny antygen HLA B27.
  
  

Obraz kliniczny

Objawy ze strony narządu ruchu:

a) asymetryczne zapalenie stawów

• niesymetryczne, wędrujące, 1 do kilku stawów,

• częściej kończyny dolne,

• ból zapalny krzyża u 30% chorych,

• sacroilitis – asymetryczne u 10% w ostrych do 50% w przewlekłych ReZS;

b) entezopatie najczęściej dotyczą ścięgna Achillesa i rozcięgna podeszwowego i występują u 20–70 % chorych.

Objawy pozastawowe:

• narząd wzroku

  • zapalenie spojówek jest stwierdzane u 6–20%,

  • zapalenie błony naczyniowej oka u 2–11%,

  • zapalenie twardówki, owrzodzenia rogówki występują rzadko;

• układ moczowo-płciowy

  • zapalenie cewki moczowej (często asymptomatyczne u kobiet),

  • zapalenie szyjki macicy i/lub jajników,

  • zapalenie jąder/najądrzy i/lub gruczołu krokowego;

• zmiany w zakresie skóry i błon śluzowych

  • rumień guzowaty stwierdzany u 0–7%,

  • zapalenie żołędzi prącia (balanitis circinata) u 5–25% (nawet u 40–70% po zakażeniu Yersinia),

  • rogowaciejące wykwity grudkowo-łuskowe (keratoderma blenorrhagicum) u 1–2% (nawet u10–30% po zakażeniu Yersinia),

  • krostkowe zapalenie dłoni, stóp (pustulosis palmaris),

  • opryszczkowe zapalenie skóry (dermatitis herpetiformis),

  • zapalenie ozębnej (periodontitis) i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej.

Zmiany w układzie krążenia stwierdzane są rzadko (< 1%); mogą wystąpić:

• zapalenie mięśnia sercowego i /lub osierdzia,

• blok przedsionkowo-komorowy,

• zapalenie aorty, niedomykalność zastawki aortalnej.

Rzadko stwierdzane są także powikłania nerkowe:

• zapalenie kłębuszków nerkowych,

• IgA nefropatia,

• amyloidoza.
  
  

W zależności od drobnoustroju, który powodował zakażenie, w rozpoznaniu oprócz obrazu klinicznego pomocne mogą być:

• PCR lub RT-PCR – w moczu lub płynie stawowym;

• obecność antygenu w wymazie z worka spojówkowego i/lub cewki moczowej, i/lub szyjki macicy;

• obecność swoistych przeciwciał w surowicy – przeciwciała klasy IgM, IgA lub zwiększenie miana przeciwciał klasy IgG;

• wymazy z odbytu;

• posiew kału.
  
  

W diagnostyce różnicowej należy brać pod uwagę:

• septyczne zapalenie stawów;

• odczynowe zapalenie stawów;

• dnę moczanową;

• inne spondyloartropatie;

• reumatoidalne zapalenie stawów;

• zespół SAPHO:

  • synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis;

• chorobę Behçeta;

• sarkoidozę;

• urazy.
  
  

Rokowanie w ReZS:

• u 50% chorych w ciągu 6 miesięcy dochodzi do pełnego wyzdrowienia;

• u 15–20% obserwowany jest przewlekły przebieg, powyżej 6 miesięcy (częściej, gdy stwierdzamy HLA B27 lub w SpA występuje rodzinnie);

• u 5% chorych stwierdzane są nadżerkowe zmiany w stawach;

• u 20% chorych z obecnym HLA B27 w ciągu 10 lat rozwija się ZZSK.
  
  

Leczenie

Leczenie powinno być kompleksowe. Obejmuje ono edukację, farmakoterapię, fizykoterapię i kinezyterapię oraz leczenie chirurgiczne (synowektomia, artroplastyka). Istotne są także profilaktyka i leczenie partnera seksualnego.

Dotychczas celowość antybiotykoterapii została potwierdzona po zakażeniach Chlamydia trachomatis lub Chlamydia pneumonie, np.:

• azytromycyna 1 g 1 raz w tygodniu do12 tygodni,

• ofloksacyna 200 mg 2 razy dziennie do 12 tygodni,

• cyprofloksacyna 250 mg 2 razy dziennie do 12 tygodni,

• doksycyklina 100 mg 2 razy dziennie do 12 tygodni.
  
  

Możliwe jest także leczenie chorych na ReZS po zakażeniu Chlamydia trachomatis lub pneumoniae przewlekle nawet przez 9 miesięcy terapią kombinowaną: doksycyklina + ryfampicyna lub azytromycyna + ryfampicyna. Konieczne są jednak dalsze prace na większej grupie chorych potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii.

Glikokortykosteroidy powinny być podawane tylko dostawowo lub do pochewek ścięgnistych (najlepiej pod kontrolą USG). Doustne podawanie GKS można rozważać tylko u wybranych chorych nieodpowiadających na leczenie NLPZ i LMPCh. Najczęściej stosowanymi LMPCh są SSZ (2–3 g/dobę), MTX (do 25 mg/tydz.), azatiopryna (1–2 mg/kg/dobę).

Dotychczas nie ma wystarczających danych wskazujących na celowość stosowania leków biologicznych w leczeniu ReZS. Są pojedyncze doniesienia mówiące o skuteczności inhibitorów TNF-α, ale brak badań klinicznych i brak rekomendacji.

Zapalenie stawów w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit

Zapalenia stawów towarzyszące chorobom jelit mogą występować w przebiegu: przewlekłych nieswoistych zapaleń jelit, choroby Whipple’a i u osób operowanych z wykonaniem jejunoileostomii, jejunocolonostomii. Do przewlekłych nieswoistych zapaleń jelit (PNZJ) należą: choroba Leśniowskiego-Crohna (Ch L-C), wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) i nieokreślone zapalenia jelita grubego.Szczyt zachorowań na WZJG występuje między 20. a 40. r.ż., a częstość występowania wynosi 70–150/100 000 i jest równie częsta u osób obojga płci. Częstość występowania choroby Leśniowskiego-Crohna wynosi 20–40/100 000. Początek objawów występuje najczęściej w wieku 15–25 lat.

Etiopatogeneza

Etiopatogeneza PNZJ jest uwarunkowana wieloczynnikowo i nie do końca poznana. Czynnikami predysponującymi są:

• predyspozycje genetyczne (np. mutacja genu CARD15, antygen HLA-B27, HLA-B35);

• czynniki środowiskowe: palenie tytoniu, dieta, zakażenia, leki, stres, zanieczyszczenia przemysłowe;

• zaburzenia immunologiczne.
  
  

Wrodzone lub nabyte defekty bariery śluzówkowej umożliwiają wnikanie antygenów ze światła jelit i stymulację układu odpornościowego. Dochodzi do nadprodukcji cytokin prozapalnych z równoczesnym spadkiem syntezy cytokin o działaniu przeciwzapalnym. U chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego dominuje aktywacja subpopulacji komórek Th2, a w chorobie Leśniowskiego-Crohna subpopulacji komórek Th1. Gdy dominuje postać osiowa, istotna jest rola antygenu HLA B27 (stwierdzany jest u 55% chorych z Ch L-C i u 70% chorych z WZJG). Natomiast gdy dominuje postać obwodowa, obecność antygenu HLAB27 jest porównywalna z tą stwierdzaną w populacji ogólnej.

Obraz kliniczny

W przebiegu PNZJ u ok. 25% chorych stwierdzane są zmiany w narządzie ruchu. Zapalenie stawów towarzyszące chorobom jelit może przebiegać jako postać:

• osiowa SpA (występuje u 8% chorych na PNZJ),

• lub obwodowa SpA (tab. 9).

Wyróżnia się dwa typy zapalenia stawów obwodowych:

1. z zajęciem < 5 stawów, trwa < 10 tygodni, zależy od aktywności zapalnej choroby jelit;

2. z zajęciem ≥ 5 stawów, zazwyczaj trwa miesiące lub lata, zwykle nie zależy od aktywności zapalnej choroby jelit.

Tab. 9. Charakterystyka zapaleń stawów w przebiegu PNZJ

Najczęstszy obraz kliniczny zapaleń stawów:

• początek – najczęściej ostre zapalenie stawów,

• wędrujące,

• asymetryczne, głównie kończyny dolne, duże stawy,

• skąpostawowe,

• nie prowadzi do trwałych zniekształceń,

• płyn stawowy ma charakter zapalny.

 
Bóle i zapalenia stawów mogą wyprzedzać rozwój PNZJ i mogą utrzymywać się po uzyskaniu remisji zapalenia jelit.

Objawy pozastawowe w zapaleniach stawów towarzyszących chorobom jelit:

• bóle brzucha, biegunka;

• zmiany skórne: rumień guzowaty (częściej w przebiegu Ch L-C), zgorzelinowe ropne zapalenie skóry (częściej w przebiegu WZJG), łuszczyca, owrzodzenia aftowe;

• zapalenie przyczepów ścięgnistych;

• palce pałeczkowate;

• zapalenie błony naczyniowej oka;

• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zapalenie drobnych dróg żółciowych, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, kamica żółciowa, marskość wątroby, rak dróg żółciowych;

• zmiany w układzie krążenia: zapalenie aorty, niedomykalność zastawki aortalnej, zaburzenia przewodzenia.
  
  

Powikłania w przebiegu IBD:

• osteoartropatia przerostowa,

• osteoporoza,

• ropień mięśnia biodrowego lub septyczne zapalenie biodra (z przetok),

• zapalenie naczyń,

• amyloidoza.
  
  

Leczenie

Leczenie musi być kompleksowe i wymaga współpracy reumatologów i gastroenterologów:

• NLPZ mogą być stosowane tylko w wyjątkowych przypadkach, bezpieczniejsze wydają się koksyby;

• LMPCH: sulfasalazyna (2–4 g/dobę), metotreksat podawany pozajelitowo, azatiopryna mają zastosowanie w leczeniu postaci obwodowej;

• GKS (miejscowo lub ogólnie);

• przeciwciała monoklonalne anty-TNF-α, tj. infliksymab i adalimumab (nie wykazano skuteczności etanerceptu) – skuteczne w postaci obwodowej i osiowej

  • wskazanie reumatologiczne – utrzymywanie się wysokiej aktywności zapalenia stawów pomimo stosowania LMPCh,

  • wskazanie gastroenterologiczne – ciężka, oporna na konwencjonalne leczenie postać choroby Leśniowskiego-Crohna, w której przebiegu doszło do wytworzenia przetok.

Oprócz leczenia farmakologicznego wskazane jest leczenie rehabilitacyjne. Konieczne jest także leczenie chorób współistniejących, a u wybranych chorych niezbędne jest leczenie chirurgiczne oraz ortopedyczne.

Piśmiennictwo:

1. Braun J., van den Berg R., Baraliakos X. i wsp. 2010 update of the ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 896–904.

2. Carter J.D., Valeriano J., Vasey FB. A Prospective, Randomized 9-Month Comparison of Doxycycline vs. Doxycycline and Rifampin in Undifferentiated Spondyloarthropathy – with Special Reference to Chlamydia-Induced Arthritis. J Rheum 2004; 31: 1973–1980.

3. Carter J.D., Espinoza L.R. Inman R.D. i wsp. Combination antibiotics as a treatment for chronic Chlamydia-induced reactive arthritis: a double-blind, placebo-controlled, prospective trial. Arthritis Rheum 2010; 62: 1298–1307.

4. Gaston J. i wsp. Interleukin-23: A central cytokine in the pathogenesis of spondylarthritis. Arthritis Rheum 2011; 63: 3668–3671.

5. Glatigny S., i wsp. Proinflammatory Th17 cells are expanded and induced by dendritic cells in spondylarthritis-prone HLA–B27– transgenic rats. Arthritis Rheum 2012; 64: 110–120.

6. Gossec L., Smolen J., Gaujoux-Viala C. i wsp. European League Against Rheumatism recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis 2012; 71: 4–12.

7. Kvien T.K., Gaston J.S., Bardin T. i wsp. Three month treatment of reactive arthritis with azithromycin: a EULAR double blind, placebo controlled study. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1113–1119.

8. Lehtinen K. Mortality and causes of death in 398 patients admitted to hospital with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis1993; 52: 174–176.

9. Lukas C,. Landewé R., Sieper J. i wsp. Development of an ASAS-endorsed disease activity score (ASDAS) in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 18–24.

10. Machado P., Landewé R., Lie E. i wsp. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS): defining cut-off values for disease activity states and improvement scores. Ann Rheum Dis 2011; 70: 47–53.

11. Morris D., Inman R.D. Reactive arthritis: developments and challenges in diagnosis and treatment. Curr Rheumatol Rep2012; 14: 390–394.

12. Noordenbos T. i wsp. Interleukin-17–positive mast cells contribute to synovial inflammation in spondylarthritis. Arthritis Rheum 2012; 64: 99–109.

13. Poddubnyy D., i wsp. Reduction of radiographic spinal progression in patients with ankylosing spondylitis treated with non-steroidal anti-inflammatory drugs is most evident in the presence of syndesmophytes and active systemic inflammation. Ann Rheum Dis 2012; 71: 139.

14. Reveille J. Genetics of spondyloarthritis – beyond the MHC. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 296–304.

15. Reveille J.D., Hirsch R., Dillon C.F. i wsp. The prevalence of HLA-B27 in the US: data from the US National Health and Nutrition Examination Survey, 2009. Arthritis Rheum 2012; 64: 1407–1411.

16. Ritchlin C.T., Kavanaugh A., Gladman D. i wsp. Treatment recommendations for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1387–1394.

17. Rudwaleit M., Jurik A.G., Hermann K.G. i wsp. Defining active sacroiliitis on magnetic resonance imaging (MRI) for classification of axial spondyloarthritis: a consensual approach by the ASAS/OMERACT MRI group. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1520–1527.

18. Rudwaleit M., Landewé R., van der Heijde D. i wsp. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part I): classification of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal. Ann Rheum Dis 2009 (6): 770–6. Erratum in: Ann Rheum Dis 2011; 70 (8): 1519.

19. Rudwaleit M., Listing J., Brandt J. i wsp.Prediction of a major clinical response (BASDAI 50) to tumour necrosis factor alpha blockers in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2004; 63: 665–670.

20. Rudwaleit M., van der Heijde D., Landewé R. i wsp. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009; 68: 777–783.

21. Rudwaleit M., van der Heijde D., Landewé R. i wsp. The Assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis 2011; 70: 25–31.

22. Sieper J., Rudwaleit M. Early referral recommendations for ankylosing spondylitis (including pre-radiographic and radiographic forms) in primary care. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 659–663.

23. Sieper J., van der Heijde D., Landewé R. i wsp. New criteria for inflammatory back pain in patients with chronic back pain: a real patient exercise by experts from the Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS). Ann Rheum Dis 2009; 68: 784–788.

24. Smolen J., Braun J., Dougados M. i wsp. Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force.Ann Rheum Dis 2014; 73: 6–16.

25. Stanisławska-Biernat E., Świerkot J., Tłustochowicz W. Spondyloartropatie. Reumatologia 2012; 50: 93–102.

26. Stanisławska-Biernat E. Najnowsze poglądy na temat leczenia zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Reumatologia 2006; 44: 330–334.

27. Taylor W., Gladman D., Helliwell P. i wsp. CASPAR Study Group. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006; 54: 2665–2673.

28. van der Heijde D., Lie E., Kvien T.K. ASDAS, a highly discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1811–1818.

29. van der Heijde D., Sieper J., Maksymowych W.P. i wsp. Assessment of SpondyloArthritis International Society. 2010 Update of the international ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 905–908.

30. van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984; 27: 361–368.

31. Wiland P., Filipowicz-Sosnowska A., Głuszko P. i wsp. Rekomendacje w postępowaniu diagnostycznym i terapeutycznym u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Opracowane przez Zespół Konsultanta Krajowego z dziedziny Reumatologii. Reumatologia 2008; 46: 191–197.

32. Yli-Kerttula T., Luukkainen R., Yli-Kerttula U., Mottonen T., Hakola M., Korpela M., Sanila M., Uksila J., Toivanen A. Effect of three month course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 880–884.

33. Ząbek J. Rola antygenów bakteryjnych w indukcji procesów autoimmunizacyjnych związanych z patogenezą reaktywnego zapalenia stawów. Alergia Astma Immunologia 1999; 4: 41–44.

34. Zochling J., van der Heijde D., Burgos-Vargas R. i wsp. Asessment in AS' international working group, European League Against Rheumatism ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 442–452.