Obraz kliniczny oraz kryteria klasyfikacyjne choroby

Choroba najczęściej zaczyna się zmianami skórnymi, dolegliwościami stawowymi i cytopeniami (niedokrwistością, leukopenią, trombocytopenią). Najciężej przebiegają postacie choroby, w których dochodzi do zajęcia centralnego układu nerwowego lub nerek [1, 2, 4, 5].

Do częstych należą objawy ogólne choroby: osłabienie, zmęczenie, stany podgorączkowe lub gorączka, utrata masy ciała, powiększenie węzłów chłonnych i śledziony.

Przewlekle utrzymujące się objawy ogólne, nadwrażliwość na światło słoneczne, bóle stawów, zapalenie opłucnej lub osierdzia, objawy choroby nerek, objaw Raynauda, nadmierne wypadanie włosów, powtarzające się niepowodzenia położnicze szczególnie u młodych kobiet mogą sugerować rozpoznanie TRU.

W przebiegu TRU może dojść do współwystępowania innych UCHTŁ, takich jak: zespół antyfosfolipidowy, dający w swoim przebiegu nawracające powikłania zakrzepowo-zatorowe w różnych narządach lub nawykowe poronienia (współwystępuje z TRU u około 30% chorych); zespół suchości; twardzina układowa czy zapalenie skórno-mięśniowe (tzw. zespół nakładania); zapalenie naczyń, w tym centralnego układu nerwowego. Choroba jest rozpoznawana na podstawie kryteriów klasyfikacyjnych. W 2012 r. zostały opublikowane opracowane przez grupę SLICC (Systemic Lupus Collaborating Clinics) nowe kryteria klasyfikacyjne TRU [7]. Są one rozszerzeniem i uzupełnieniem kryteriów z 1997 r. [7]. Obejmują 11 kryteriów klinicznych i 6 kryteriów immunologicznych (tab. 1). Chorego można zakwalifikować jako chorującego na TRU, gdy spełnia przynajmniej 4 z klinicznych i immunologicznych kryteriów grupy SLICC, w tym przynajmniej jedno kryterium kliniczne i jedno immunologiczne, lub gdy chory ma potwierdzone biopsją rozpoznanie toczniowego zapalenia nerek w obecności przeciwciał ANA lub anty-dsDNA.

Leczenie TRU

Leczenie TRU ma na celu:

– zapobieganie uszkodzeniom narządowym;

– zapobieganie nawrotom choroby;

– dobrą supresję przetrwałej aktywnej choroby;

– ograniczenie dawek glikokortykoidów (GKS);

– ograniczenie dawek leków immunosupresyjnych.

W przebiegu TRU występują okresy zaostrzeń i wieloletnie okresy remisji.

Schematy postępowania diagnostycznego oraz leczenia choroby zostały przedstawione w postaci rekomendacji Europejskiej Ligii do walki z Chorobami Reumatycznymi (EULAR) w 2008 r. i 2010 r. [9–12].

Jeżeli w przebiegu choroby występują tylko niecharakterystyczne dolegliwości ze strony układu stawowo-mięśniowego, zmiany skórne, objawy ogólne – stosuje się terapię konserwatywną: leki przeciwbólowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki immunomodulujące, w tym przede wszystkim antymalaryczne: chlorochinę i hydroksychlorochinę, miejscowo na skórę maści zawierające GKS oraz kremy przeciwsłoneczne. Jeżeli jakość życia przy wymienionych dolegliwościach jest niewystarczająca, można okresowo stosować małe dawki doustnych GKS [6, 9–12].

Gdy mamy do czynienia z aktywną zagrażającą życiu lub funkcji narządów postacią choroby, konieczne jest włączenia leczenia indukującego remisję choroby. Musimy też odpowiedzieć sobie na pytanie, czy zagrożenie funkcji narządów wynika z autoimmunizacyjnego stanu zapalnego, czy też może z procesu zakrzepowego związanego z wtórnym zespołom antyfosfolipidowym. Przy pierwszej ewentualności rozpoczynamy intensywną immunosupresję, przy drugiej podstawą terapii jest leczenie przeciwkrzepliwe uzupełniane łagodniejszą immunosupresją [6, 9–14].

Przy indukcji remisji aktywnej choroby zwykle zaczynamy od dużych dawek metyloprednizolonu podawanych pulsacyjnie, dożylnie przez 3 kolejne dni. Leczenie jest kontynuowane przez podawanie średnich dawek (> 7,5 mg, lecz ≤ 30 mg ekwiwalentu prednizonu/dobę) GKS doustnie. Jeżeli odpowiedź na leczenie jest adekwatna i działania niepożądane leczenia są do zaakceptowania, można powtórzyć podawanie dożylne metyloprednizolonu po miesiącu (np. u chorych z zajęciem nerek, gdy obserwujemy stabilizację filtracji kłębuszkowej, obniżenie białkomoczu) i stopniowo obniżać dawkę GKS doustnych do dawki podtrzymującej (prednizon lub odpowiednik < 7,5 mg/dobę).

Przy niewystarczającej odpowiedzi na GKS lub zbyt wielu działaniach niepożądanych terapii dodajemy leki cytotoksyczne lub immunosupresyjne (cyklofosfamid, azatioprynę, mykofenolan mofetylu, cyklosporynę, metotreksat). Immunosupresję dołącza się jako kontynuację leczenia dawkami pulsacyjnymi GKS lub równolegle do stosowanych GKS w bardzo wysokich dawkach (w aktywnym zapaleniu nerek, ale także centralnego układu nerwowego, niedokrwistości z dodatnim odczynem Coombsa, ciężkich cytopenii, przy ciężkim stanie ogólnym). Terapia cyklofosfamidem jest zarezerwowana dla najcięższych postaci choroby szczególnie przy zajęciu nerek lub centralnego układu nerwowego. Obecnie coraz częściej cyklofosfamid, szczególnie w leczeniu ciężkich postaci toczniowych zapaleń nerek (TZN), jest zastępowany przez mykofenolan mofetylu (MMF), który ma mniej działań niepożądanych [9, 10, 13, 14]. W 2012 r. zostały opublikowane przez ACR i EULAR aktualne rekomendacje postępowania w TZN [13, 14]. Rekomendacje dokładnie określają schematy leczenia w poszczególnych klasach TZN oraz okresy stosowania poszczególnych leków. Do indukcji remisji TZN w klasie 3. i 4. zmian histopatologicznych w obydwu rekomendacjach jest proponowany cyklofosfamid lub MMF z dużymi dawkami GKS. W podtrzymywaniu remisji zalecane jest stosowanie MMF, azatiopryny, GKS w małych dawkach oraz stosowanie przewlekle hydroksychlorochiny [13–14].

Przy utrzymywaniu się remisji TRU odstawianie leków immunosupresyjnych oraz GKS powinno być bardzo indywidualizowane. Przy dużym ryzyku nawrotów choroby zwykle kontynuuje się minimalne dawki leku utrzymujące remisje. W przypadku zaostrzenia objawów chorobowych powinno się stosować schematy zalecane do indukcji remisji w poszczególnych postaciach tocznia.

U części chorych na toczeń dostępną terapią nigdy nie udaje się uzyskać pełnej remisji objawów narządowych. W tej grupie chorych stosujemy przewlekle leki przeciwmalaryczne w możliwie małych dawkach, GKS oraz leki immunosupresyjne takie jak: azatiopryna, MMF, metotreksat.

Przy braku wystarczającej odpowiedzi na leczenie standardowe lub zbyt dużej liczbie działań niepożądanych w najcięższych stanach klinicznych zaleca się podawanie dożylne immunoglobulin, wykonywanie plazmaferez, podawanie leków biologicznych [11, 15].

W 2011 r. został zarejestrowany pierwszy lek biologiczny do leczenia TRU: belimumab – inhibitor BLyS. Lek jest zarejestrowany do leczenia aktywnych, seropozytywnych postaci TRU (z wysokim mianem anty-dsDNA oraz niskim C3). Stosowanie tego leku prowadzi do istotnego zmniejszenia aktywności choroby, może łagodzić przebieg różnych narządowych postaci tocznia rumieniowatego układowego. Terapia belimumabem pozwala na redukcję dawki stosowanych przewlekle GKS. Lek jest dodawany do standardowej terapii prowadzonej u pacjenta [15].