Cykl 1/2018

Analiza przypadków klinicznych
Reumatologia 2018

Dr med. Agata Sebastian

Dr med. Patryk Woytala

RÓŻNA SKUTECZNOŚĆ LEKÓW BIOLOGICZNYCH

Przypadek kliniczny nr 2

Zagadnienie 1:

Kobieta 38-letnia chorująca od 25. r.ż. na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) oraz od 30. r.ż. na cukrzycę posteroidową. Z uwagi na nieskuteczność leczenia kilkoma klasycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (metotreksat, leflunomid, sulfasalazyna, chlorochina) w maksymalnych dawkach oraz glikokortykosteroidami pacjentka została zakwalifikowana do leczenia biologicznego w sierpniu 2008 r.

Początkowo chora otrzymywała adalimumab z dobrą skutecznością i tolerancją terapii. Leczenie to zakończono w listopadzie 2014 r., stwierdzając nieskuteczność wtórną. Pacjentkę zakwalifikowano do leczenia drugim inhibitorem TNF – etanerceptem. Leczenie etanerceptem rozpoczęto w grudniu 2014 r. Po początkowej skuteczności terapii w maju 2015 r. stwierdzono nieskuteczność wtórną i chorą zakwalifikowano do leczenia rytuksymabem. Pierwszy cykl leczenia rytuksymabem rozpoczęto w lipcu 2016 r. Po 180 dniach od podania leku w trakcie kontrolnej hospitalizacji stwierdzono znacznie nasilone dolegliwości ze strony układu ruchu: stawów nadgarstkowych, bolesność w stawach: śródręczno-paliczkowych (MCP), międzypaliczkowych bliższych (PIP) i śródstopno-paliczkowych (MTP). Wskaźnik aktywności choroby DAS28 wynosił > 3,2.

Pytania do Eksperta:

 

Czy istnieją dalsze opcje terapeutyczne leczenia biologicznego u chorych, u których stwierdza się nieskuteczność kilku leków biologicznych?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA - prof. Piotra Wilanda:

Wpierw należy sobie zadać pytanie, czy chora jednocześnie brała metotreksat (MTX) lub inne leki klasyczne modyfikujące. Stosowanie metotreksatu w skojarzeniu z rytuksymabem (RTX) jest wskazane niemal w każdym przypadku, co zresztą znalazło odzwierciedlenie w zapisie programu lekowego, gdzie RTX powinien być podawany z MTX. Oczywiście mogą być sytuacje wyjątkowe, kiedy nie można w ogóle podać MTX. Istnieją też dane kliniczne, iż RTX może być stosowany z powodzeniem w skojarzeniu z leflunomidem. Niemniej jednak według rekomendacji EULAR z 2016 r. lepiej jest u chorego leczonego inhibitorami TNF stosować małe dawki MTX (7,5–10 mg raz w tygodniu) niż w ogóle nie podawać tego leku; tłumaczy się to zarówno lepszą skutecznością, jak i rzadkim występowaniem nietolerancji przy tych dawkach MTX. To stwierdzenie może się odnosić również do innych leków biologicznych.

Po niepowodzeniu 3 leków biologicznych pozostaje zawsze otwarta kwestia, co jest jeszcze możliwe do podania u chorego na RZS. Na to pytanie można znaleźć odpowiedź we wnioskach z badania obserwacyjnego Walkera i wsp., opublikowanego w Annals of Rheumatic Diseases. W tym badaniu u chorych po niepowodzeniu RTX w leczeniu RZS stosowano tocylizumab, abatacept lub inhibitor czynnika martwicy nowotworu (TNF, tumor necrosis factor). Spośród tych leków najlepszą odpowiedź uzyskano po stosowaniu tocylizumabu [1]. Z kolei w badaniu Das i wsp. z 2014 r. wykazano, iż tocylizumab jest najbardziej skuteczny u chorych po niepowodzeniu RTX, jeśli podawanie tego ostatniego leku nie zmniejsza stężenia interleukiny 6 we krwi i w błonie maziowej [2]. Podawanie tocylizumabu może być więc jedną z opcji terapeutycznych u przedstawionej chorej.

Możemy również u tej pacjentki rozważać stosowanie leku z grupy syntetycznych celowanych (inhibitor JAK/STAT), jak np. tofacytynib lub barycytynib. Są to leki niedawno zarejestrowane na terenie Unii Europejskiej. W związku z tym nie ma jeszcze zbyt dużo dostępnych informacji co do leczenia tzw. „trudnych” chorych. Randomizowane badania kliniczne, np. w przypadku tofacytynibu dotyczyły populacji chorych z niepowodzeniem po inhibitorach TNF, nie zaś po innych lekach, jak tocylizumab czy RTX. Jednak taka opcja byłaby możliwa w świetle rekomendacji EULAR, które nie hierarchizują leków biologicznych o różnym mechanizmie działania co do kolejności podania. Rekomendacje EULAR z 2016 r. zezwalają, aby w niektórych sytuacjach klinicznych podawać RTX jako pierwszy lek biologiczny, a co za tym idzie – należy przyjąć, iż może to zwiększać liczbę chorych, u których trzeba będzie rozważać podawanie innego leku biologicznego czy syntetycznego celowanego w przypadku nieskuteczności czy objawów niepożądanych po RTX.

Piśmiennictwo:

1. Walker U.A., Jaeger V.K., Chatzidionysiou K. i wsp.: Rituximab done: what's next in rheumatoid arthritis? A European observational longitudinal study assessing the effectiveness of biologics after rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2016 Feb; 55(2): 230–236.

2. Das S., Vital E.M., Horton S. i wsp.: Abatacept or tocilizumab after rituximab in rheumatoid arthritis? An exploratory study suggests non-response to rituximab is associated with persistently high IL-6 and better clinical response to IL-6 blocking therapy. Ann. Rheum. Dis. 2014 May; 73(5): 909–912.

OPRACOWANIE PRZYPADKU KLINICZNEGO:

Dr n. med. Agata Sebastian, dr med. Patryk Woytala

Klinika Reumatologii

i Chorób Wewnętrznych

Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego

we Wrocławiu

ODPOWIEDZI EKSPERTA:

prof. dr hab. med. Piotr Wiland

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM we Wrocławiu

Tekst ukazał się w: „Przegląd Reumatologiczny” 2018; nr 1

Planowanie ciąży u kobiety chorej na reumatoidalne zapalenie stawów

 Przypadek kliniczny nr 1

Zagadnienie 1:

Do Poradni Reumatologicznej zgłosiła się 30-letnia kobieta chorująca na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Powodem zgłoszenia się chorej było planowanie ciąży. Pacjentka od ponad roku stara się o dziecko. Z wywiadu wynika, że u chorej w wieku 27 lat rozpoznano seropozytywne reumatoidalne zapalenie stawów (obecne w wysokim mianie czynnik reumatoidalny RF i przeciwciała anty-CCP, zapalenie licznych stawów śródręczno-paliczkowych i międzypaliczkowych bliższych, stawów nadgarstków, stawów kolanowych i skokowych, zwiększone: odczyn Biernackiego (OB) i poziom białka C-reaktywnego (CRP), ponadto sztywność poranna trwająca ok. 2 godz., okresowe stany podgorączkowe). Ostatnia kontrola reumatologiczna była blisko 2 lata temu. Dodatkowo u chorej w 24. r.ż. rozpoznano niedoczynność tarczycy typu Hashimoto.

Pytania do Eksperta:

 

Czy RZS wpływa na płodność i przebieg ciąży?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA - prof. Piotra Wilanda:

Ciąża u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów powinna być dobrze zaplanowaną decyzją. Przygotowanie pacjentki powinno obejmować ocenę aktywności RZS, wywiad określający dotychczasowy przebieg choroby z uwzględnieniem stosowanych leków, schorzenia towarzyszące, a także wywiad ginekologiczny.

Wiele publikacji wskazuje, że liczne czynniki u chorych na RZS mogą wpływać na zdolność zajścia w ciążę [1]. W prospektywnym kohortowym badaniu prowadzonym w Danii dotyczącym płodności w populacji chorych na RZS (Pregnancy-induced Amelioration of Rheumatoid Arthritis, PARA-study) wykazano, że 42% pacjentek chorujących na RZS nie zaszło w ciążę w ciągu pierwszego roku lub w całym okresie obserwacji. Dla porównania, w populacji ogólnej mediana częstości występowania niepłodności rozumianej jako czas do zajścia w ciążę (TTP, time to pregnancy) trwający powyżej 12 miesięcy wynosi ok. 9%, natomiast zakres mieści się między 3,5% a 24,2% [2, 3].

Najsilniejszym czynnikiem mogącym warunkować zdolność zajścia w ciążę jest najprawdopodobniej długotrwałe utrzymywanie się dużej aktywności choroby. W związku z tym wydaje się, że mała aktywność RZS przed ciążą, w trakcie i po ciąży jest najlepsza zarówno dla matki, jak i dziecka [4].

U ok. 70-75% kobiet aktywność RZS w trakcie ciąży zmniejsza się lub dochodzi do remisji, nawet pomimo redukcji lub odstawienia leków modyfikujących przebieg choroby. U pozostałych ok. 30% pacjentek z RZS konieczne jest zapewnienie niskiej aktywności choroby przez cały okres ciąży.

Zaostrzenie przebiegu RZS najczęściej występuje po porodzie, zwykle w okresie do 3 miesięcy.

W toku ciąży u chorej na RZS opisywano częstsze występowanie porodów przedwczesnych oraz wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu [5]. Dlatego kobiety chorujące na RZS w okresie ciąży powinny być objęte szczególną opieką internisty, ginekologa i reumatologa.

Przydatną publikacją dla każdego reumatologa są rekomendacje EULAR (European League Against Rheumatism) z 2016 r., dotyczące prowadzenia terapii u kobiet w ciąży [6].

 Zagadnienie 2:

Chora dotychczas leczona była hydroksychlorochiną, którą odstawiono po 6 miesiącach terapii z uwagi na nieskuteczność. Od ok. 2,5 roku pacjentka przyjmuje metotreksat – aktualnie w dawce 15 mg/tydz. doustnie oraz metyloprednizolon – w dawce 4 mg/dobę doustnie. Chora suplementuje kwas foliowy w dawce 15 mg/tydz. 2 dni po metotreksacie. Okresowo stosuje także niesteroidowe leki przeciwzapalne, przede wszystkim aceklofenak i nimesulid. Z uwagi na niedoczynność tarczycy w leczeniu ponadto przyjmuje L-tyroksynę w dawce 75 μg/dobę.

Pytania do Eksperta:

 

Które leki w terapii RZS są dopuszczone do stosowania podczas planowania, w trakcie ciąży i w okresie laktacji?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA - prof. Piotra Wilanda:

Dobór leków stosowanych w ciąży powinien uwzględniać potencjalne ryzyko działań niepożądanych leku na płód oraz niekorzystnego wpływu niekontrolowanej choroby u matki.

1) Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są przeciwwskazane w okresie okołokoncepcyjnym oraz w pierwszym i trzecim trymestrze ciąży. Preparaty te zwiększają ryzyko przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego u płodu, co może prowadzić do nadciśnienia płucnego. Dodatkowo NLPZ hamują czynność skurczową macicy, co może utrudniać poród oraz – poprzez działanie antyagregacyjne płytek krwi – mogą powodować przedłużone krwawienia u płodu i matki, dlatego nie powinny być stosowane również w okresie okołoporodowym.

Większość NLPZ jest natomiast dopuszczona do stosowania w okresie laktacji, z uwagi na znikomą kumulację tych leków w mleku matki.

2) Glikokortykosteroidy (GKS) są dopuszczone do stosowania w ciąży i powinny być przyjmowane w możliwie najmniejszej dawce lub okresowo w trakcie zaostrzenia przebiegu RZS w ciąży. Należy jednak pamiętać, że stosowanie GKS w pierwszym trymestrze podnosi ryzyko rozszczepienia podniebienia u dziecka, a stosowanie podczas drugiego i trzeciego trymestru może zwiększyć ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego i cukrzycy ciążowej u matki. Dodatkowo przyjmowanie GKS w dużych dawkach zwiększa ryzyko przedwczesnego pęknięcia błon płodowych [7].

3) Część klasycznych przeciwreumatycznych leków modyfikujących przebieg choroby (cDMARD, classical disease modyfing antirheumatic drugs), jak metotreksat i leflunomid, wykazuje działanie teratogenne i nie powinny być one stosowane podczas ciąży. Metotreksat nie powinien być stosowany co najmniej 3 miesiące przed planowanym poczęciem. Leflunomid z kolei nie powinien być przyjmowany co najmniej 2 lata przed ciążą (w określonych sytuacjach istnieje możliwość wypłukania leflunomidu z organizmu przy użyciu cholestyraminy). Oba powyższe leki są przeciwwskazane również w okresie laktacji. Pozostałe DMARD podawane w RZS, jak chlorochina, hydroksychlorochina, azatiopryna, sulfasalazyna czy cyklosporyna A, są dopuszczone do stosowania podczas ciąży.

4) Leki biologiczne należące do grupy inhibitorów czynnika martwicy nowotworu (TNF-α, tumor necrosis factor alpha) zgodnie z zaleceniami EULAR z 2016 r. są dopuszczone jako terapia podtrzymująca remisję do stosowania w okresie ciąży. Przyjmuje się, że etanercept i certolizumab jako leki z tej grupy są bezpieczne w całym okresie ciąży z uwagi na znikome przenikanie przez łożysko. Inne leki biologiczne, jak rytuksymab czy tocylizumab, są zabronione do stosowania w okresie ciąży i powinno się je odstawić już w okresie prekoncepcyjnym.

 Zagadnienie 3:

W badaniu fizykalnym stwierdzono: chora w dobrym stanie ogólnym, ciśnienie tętnicze 118/70 mmHg, akcja serca miarowa o częstości 62/min, szmer pęcherzykowy symetryczny nad płucami, brzuch miękki, niebolesny, bez oporów patologicznych. Ponadto stwierdzono bolesność uciskową stawów śródręczno-paliczkowych II, III i IV, międzypaliczkowych bliższych IV i V ręki prawej oraz śródręczno-paliczkowych III, IV i międzypaliczkowego bliższego IV ręki lewej. Ponadto stwierdzono bolesność uciskową stawów nadgarstkowych obustronnie i obrzęk z tkliwością stawu kolanowego lewego.

Chora została poproszona o oznaczenie aktywności choroby według niej na skali VAS (Visual Analog Scale) 0–100 mm – oceniła ją na 72 mm.

Pacjentka przedstawiła również aktualne wyniki badań laboratoryjnych, które zostały zlecone podczas wcześniejszej wizyty: erytrocyty 4,44 mln/µl (N: 4–5); hematokryt 35,9% (N: 37–47); hemoglobina 11,5 g/dl (N: 12–16); leukocyty 9,06 tys./µl (N: 4,0–10,2); żelazo 36 µg/dl (N: 60–180); OB 19 mm/h (N: 3–10); CRP 7,6 mg/l (N: 0,5–5,0); TSH 1,185 µIU/ml (N: 0,4–4,4); ALAT 11 U/l; AspAT 13 U/l; RF 58 IU/ml (N: 0–14); przeciwciała anty-CCP 46 U/ml (N: do 5); kreatynina 0,8 mg/dl (N: 0,6–1,1); glukoza 99 mg/dl (N: 65–102); kwas foliowy 13,3 ng/ml (N: 7,2–15,4); wit. B₁₂ 256 pg/ml (N: 193–982); kwas moczowy 4,6 mg/dl (N: 2,6–6,0); wit. 25(OH)D 26 ng/ml (N: > 30).

Badanie ogólne moczu: pH 5,0; glukoza nieobecna; białko nieobecne; erytrocyty 0–5 wpw; leukocyty 10–20 wpw; bakterie b. liczne; pasma śluzu pojedyncze.

Dodatkowo pacjentka zgłosiła, że na początku choroby miała oznaczane przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), które były obecne. Aktualnie jednak nie posiada tej dokumentacji i nie pamięta dokładnego wyniku tamtego badania.

Podczas wizyty wykonano u chorej badanie ultrasonograficzne (USG) stawów rąk i stóp, które wykazało nieznaczną ilość niejednorodnego wysięku z obrzękiem i przekrwieniem maziówki (1 st. w Power Doppler) w stawach, w których występowała bolesność uciskowa.

Pytania do Eksperta:

 

Jakie nieprawidłowości stwierdzamy po badaniu pacjentki i w załączonych badaniach?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA - prof. Piotra Wilanda

U każdej osoby cierpiącej na RZS w takiej sytuacji należy określić aktywność choroby. Z badania fizykalnego wynika, że 11 stawów u chorej jest bolesnych i 1 obrzęknięty. W wykonanym USG stwierdzono cechy aktywnego zapalenia stawów. Aktywność RZS według pacjentki wynosi 72 mm na skali VAS. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono zwiększone OB i CRP. Celem oznaczenia aktywności choroby można posłużyć się wystandaryzowanymi wzorami, np. CDAI, DAS czy DAS28.

Wartość DAS28 w aktualnym przypadku wynosi 5,21, co jest równoznaczne ze stwierdzeniem dużej aktywności RZS. Chora w takiej sytuacji wymaga zmiany lub intensyfikacji leczenia.

 Zagadnienie 4:

Z uwagi na stwierdzenie dużej aktywności choroby pacjentce zalecono zwiększenie dawki przyjmowanego metotreksatu do 20 mg/tydz. oraz rozpoczęcie stosowania sulfasalazyny w dawce 2000 mg/dobę. Plan leczenia ustalony z chorą zakładał uzyskanie remisji RZS w terapii obu powyższymi lekami. Po uzyskaniu remisji zaplanowano odstawienie metotreksatu w okresie prekoncepcyjnym, a w dalszym leczeniu podtrzymującym remisję – zastosowanie wyłącznie sulfasalazyny.

Dodatkowo z uwagi na stwierdzenie niedoborów żelaza, przy współwystępującej niedokrwistości, pacjentce zalecono suplementację żelaza.

Chora po dopytaniu się potwierdziła okresowe odczuwanie parcia na mocz, szczególnie wieczorami, co w związku z wynikiem badania ogólnego moczu wskazywałoby na infekcję dróg moczowych. Pacjentce zalecono wykonanie posiewu moczu w dniu wizyty, a następnie zastosowanie antybiotyku pierwszego rzutu przy zakażeniach układu moczowego. Po uzyskaniu wyniku posiewu moczu zalecono dodatkowo kontrolę u lekarza rodzinnego.

Pytania do Eksperta:

 

Jakie badania należy monitorować przed ciążą i w trakcie ciąży oraz czy u chorej wymagane są dodatkowe inne badania lub konsultacje?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA - prof. Piotra Wiland

W okresie prekoncepcji i po stwierdzeniu ciąży u chorych na RZS należy oznaczyć: morfologię krwi obwodowej, mocznik, kreatyninę, albuminy, elektrolity, glukozę, transaminazy, układ krzepnięcia, wykonać badanie ogólne moczu. Istotne jest, aby pacjentka miała wykonane oznaczenie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA/ENA), ze szczególnym uwzględnieniem obecności przeciwciał SS-A/anty-Ro i SS-B/anty-La oraz przeciwciał antyfosfolipidowych (antykoagulant tocznia, przeciwciała antykardiolipinowe i przeciwciała przeciw B2-glikoproteinie).

U chorej w badaniach zabrakło ponadto rozmazu krwinek białych – niezależnie od całkowitej wartości leukocytów, podczas stosowania metotreksatu wskazane jest okresowe oznaczanie liczby limfocytów i neutrofilów.

Pacjentka wymagałaby dodatkowo okresowej suplementacji żelaza, a niezależnie – wskazana byłaby konsultacja endokrynologiczna z aktualnymi wynikami hormonów tarczycy.

Piśmiennictwo:

1. Provost M., Eaton J.L., Clowse M.E.: Fertility and infertility in rheumatoid arthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2014 May; 26(3): 308–314.

2. Brouwer J., Hazes J.M., Laven J.S. i wsp.: Fertility in women with rheumatoid arthritis: influence of disease activity and medication. Ann. Rheum. Dis. 2014.

3. Juul S., Karmaus W., Olsen J.: Regional differences in waiting time to pregnancy: pregnancy-based surveys from Denmark, France, Germany, Italy and Sweden. The European infertility and subfecundity study group. Hum. Reprod. 1999; 14: 1250–1254.

4. de Man Y.A., Dolhain R.J., Hazes J.M.: Disease activity or remission of rheumatoid arthritis before, during and following pregnancy. Curr. Opin. Rheumatol. 2014 May; 26(3): 329–333.

5. Carvalheiras G., Faria R., Braga J., Vasconcelos C.: Fetal outcome in autoimmune diseases. Autoimmun. Rev. 2012 May; 11(6–7): A520–30.

6. Götestam Skorpen C., Hoeltzenbein M., Tincani A. i wsp.: The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann. Rheum. Dis. 2016 May; 75(5): 795–810.

7. Bermas B.L.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids and disease modifying anti-rheumatic drugs for the management of rheumatoid arthritis before and during pregnancy. Curr. Opin. Rheumatol. 2014 May; 26(3): 334–340.

OPRACOWANIE PRZYPADKU KLINICZNEGO:

Dr n. med. Agata Sebastian, dr med. Patryk Woytala

Klinika Reumatologii

i Chorób Wewnętrznych

Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego

we Wrocławiu

ODPOWIEDZI EKSPERTA:

prof. dr hab. med. Piotr Wiland

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM we Wrocławiu

Tekst ukazał się w: „Przegląd Reumatologiczny” 2018; nr 1