Cykl 3/2016

Analiza przypadków klinicznych

Przypadek 1:

Mężczyzna (32 lata) z rozpoznanym RZS zakwalifikowany do terapii inhibitorem TNF z powodu nieskuteczności lub niemożliwości stosowania konwencjonalnych leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh): sulfasalazyna (leukopenia, podwyższone wartości aminotransferaz), metotreksat (leukopenia, 2-krotna próba podania), chlorochina (przeciwwskazania okulistyczne), leflunomid (wzrost aminotransferaz).

Po pierwszych 6 miesiącach terapii z dobrą skutecznością (DAS 28 wynosił 3,04; wyjściowy DAS 28 – 6,1) i tolerancją w badaniach laboratoryjnych stwierdzono: ALAT 93 (U/l; n 0–45) ASPAT 78 (U/l; n 0–35), GGTP 196 (U/l; n 0–55), FA 97 (U/l; n 30–120), bilirubina 1 (mg/dl; n 0,2–1,2). Pozostałe wyniki badań laboratoryjnych były bez odchyleń od normy.

Chory nie podawał w wywiadzie stosowania w ostatnim czasie antybiotyków ani leków przeciwgrzybiczych. Badanie fizykalne nie wykazało powiększenia narządów jamy brzusznej.

Pytania do Eksperta:

Czy w tym przypadku możemy kontynuować leczenie inhibitorem TNF?

Czy raczej powinniśmy zmienić lek na inny lek biologiczny?

A może należy zmodyfikować dawkę stosowanego inhibitora TNF?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA, DR N. MED. JACKA FLICIŃSKIEGO

     U pacjentów leczonych infliksymabem często (czyli od ≥1/100 do <1/10) obserwowano zwiększenia aktywności AlAT i AspAT (od łagodnych do średnio nasilonych). Niezbyt często występowało zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych z dominującymi cechami cholestazy oraz zapalenie pęcherzyka żółciowego, natomiast rzadko: autoimmunologiczne zapalenie wątroby i żółtaczka.

     U prezentowanego pacjenta występowała wzmożona, ale nieprzekraczająca 3-krotnej wartości górnej granicy normy aktywność aminotransferazy alaninowej oraz asparaginianowej, czemu nie towarzyszyły objawy kliniczne. W takim przypadku należy kontynuować leczenie infliksymabem w dotychczasowej dawce. Pacjent wymaga jednak dalszego monitorowania wartości enzymów wątrobowych wraz z oceną kliniczną. Cenne byłoby także uzupełnienie wywiadu o przebyte zabiegi chirurgiczne w obrębie jamy brzusznej i ustalenie, czy stwierdzano u chorego jakąś patologię wątroby lub dróg żółciowych oraz podwyższoną aktywność γ-glutamylotranspeptydazy.

     Zazwyczaj przypadki umiarkowanego wzrostu aktywności aminotransferaz – podobne do prezentowanego – są samoograniczające się i nie ewoluują do ciężkiego uszkodzenia wątroby. Jednakże w razie braku normalizacji aktywności enzymów wątrobowych lub jej narastania trzeba podjąć diagnostykę różnicową, w której należałoby uwzględnić m.in. autoimmunologiczne zapalenie wątroby, uszkodzenie alkoholowe, pierwotną marskość żółciową oraz reaktywację wirusowego zapalenia wątroby.

     Dopiero 5-krotne zwiększenie aktywności aminotransferaz powyżej górnej granicy normy i/lub żółtaczka stanowiłyby kryterium odstawienia infliksymabu. W takim przypadku możliwa jest zamiana na inny lek biologiczny z grupy anty-TNF-α. Opisano brak nawrotu hipertransaminazemii po zmianie leczenia z infliksymabu na etanercept.

PIŚMIENNICTWO:

1. Charakterystyka produktu leczniczego – Remicade (infliksymab) 100 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 2333 CB Leiden, Holandia.
2. Maini R. et al.: Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial, ATTRACT Study Group. Lancet 1999; 354: 1932–1939.
3. Hanauer S. B. et al.: ACCENT I Study Group. Maintenance infliximab for Crohn’s disease: the ACCENT I randomised trial, Lancet 2002; 359: 1541–1549.
4. García-Aparicio A. M. et al.: Successful treatment with etanercept in a patient with hepatotoxicity closely related to infliximab, Clin Rheumatol 2007; 26: 811–813.
5. Braun J. et al.: Long-term efficacy and safety of infliximab in the treatment of ankylosing spondylitis: an open, observational, extension study of a three-month, randomized, placebo-controlled trial, Arthritis Rheum 2003; 48 (8): 2224–2233.

Przeciwwskazania do leczenia biologicznego

wg aktualnie obowiązującego programu leczenia NFZ w Polsce

RZS (reumatoidalne zapalenie stawów)

MIZS (młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów)

ZSSK i ŁZS (zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie  stawów)

Przypadek  2:

Kobieta (42 lata) z rozpoznanym w 2002 r. reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), chorująca dodatkowo na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę typu 2 insulinoniezależną. Z uwagi na nieskuteczność terapii konwencjonalnej lekami modyfikującymi przebieg choroby pacjentkę zakwalifikowano do terapii biologicznej inhibitorem TNF. Leczenie w skojarzeniu z metotreksatem w dawce 25 mg/tydz. rozpoczęto w listopadzie 2015 r. z dobrą skutecznością i tolerancją.

W czerwcu 2016 r. u chorej ze względów estetycznych z okolicy karku usunięto przebarwienie (wielkości ok. 2 × 3 mm), które chora miała od ok. 10 lat. W badaniu histopatologicznym stwierdzono raka podstawnokomórkowego. Zmiana została usunięta w całości, a jej okolicę dodatkowo naświetlono laserem.

Pytanie do Eksperta:

Czy w tym przypadku powinniśmy nadal kontynuować leczenie inhibitorem TNF?

ODPOWIEDŹ EKSPERTA , DR N. MED. HANNY PRZEPIERY-BĘDZAK

Rak podstawnokomórkowy skóry (BCC, basal cell carcinoma) jest najczęstszym nowotworem złośliwym skóry rzadko dającym przerzuty. Charakteryzuje się powolnym wzrostem i niskim stopniem złośliwości miejscowej. Najważniejszymi czynnikami sprzyjającymi rozwojowi BCC są promieniowanie ultrafioletowe i predyspozycje genetyczne, ponadto podeszły wiek pacjenta, immunosupresja i narażenie skóry na substancje chemiczne.

     Metody leczenia BCC można podzielić na chirurgiczne i zachowawcze. Leczenie chirurgiczne najczęściej polega na jego wycięciu z marginesem zdrowej tkanki. Chorzy po zabiegu powinni być kontrolowani w pierwszym roku co 3–6 miesięcy, między 1. a 3. rokiem – co 6 miesięcy, a w kolejnych latach – raz na rok [1].

     Czynnik martwicy guza alfa (TNF-α, tumor necrosis factor alfa) odgrywa rolę nie tylko w procesie zapalnym, ale również biologii guzów. Istnieją koncepcje, mówiące, że stosowanie blokerów TNF-α może zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów, szczególnie nowotworów skóry niebędących czerniakiem.

     Na podstawie analizy szwedzkich rejestrów chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) leczonych lekami biologicznymi wykazano, że chorzy na RZS mieli o 20% większe ryzyko wystąpienia BCC. Chorzy na RZS nieleczeni blokerami TNF-α mieli zwiększone ryzyko wystąpienia BCC w porównaniu z populacją ogólną (HR = 1,22; 95% CI: 1,07–1,41). Chorzy na RZS leczeni blokerami TNF-α mieli umiarkowanie zwiększone ryzyko wystąpienia BCC w porównaniu z pacjentami nieleczonymi blokerami TNF-α (HR = 1,14; CI 95%: 0,98–1,33) [2]. Podobne wyniki zostały przedstawione przez L. K. Mercer i wsp. na podstawie rejestrów brytyjskich chorych na RZS leczonych lekami biologicznymi [3].

     Zgodnie z rekomendacjami American College of Rheumatology (ACR) z 2012 r., dotyczącymi stosowania blokerów TNF-α u chorych na RZS z wywiadem nowotworowym, w przypadku nowotworów litych i nowotworów skóry niebędących czerniakiem, leczonych powyżej 5 lat – rekomendowany jest każdy lek biologiczny. Natomiast rytuksymab jest rekomendowany, jeśli czas leczenia nowotworów litych i nowotworów skóry – niebędących czerniakiem – wynosi do 5 lat [4].

     Zgodnie z polskimi wytycznymi przeciwwskazaniami do kwalifikacji do leczenia biologicznego chorych na RZS w ramach programów lekowych są stany przedrakowe, czynna choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa, od zakończenia leczenia której nie upłynęło 5 lat [5].

     U prezentowanej pacjentki, chorującej na RZS od 14 lat, BCC stwierdzono po 7 miesiącach od włączenia leczenia blokerem TNF-α. Ponieważ zmiana nowotworowa została stwierdzona w przebarwieniu, które chora miała od 10 lat, jest mało prawdopodobne, że zastosowane leczenie blokerem TNF-α było powodem jej wystąpienia. Nie możemy jednak tego jednoznacznie wykluczyć. Czynnikami predysponującymi do rozwoju BCC, mogły być RZS oraz wcześniej stosowane leki. W większości opisywanych przypadków chorych na RZS leczonych blokerami TNF-α i u których wystąpił nowotwór, wycofywano się z leczenia blokerami TNF-α [3, 4].

     Na podstawie wytycznych ACR oraz polskich rekomendacji wskazane byłoby zaprzestanie terapii blokerem TNF-α i w przypadku utrzymywania się remisji RZS, rozważenie ewentualnego ponownego jej włączenia w momencie zaostrzenia RZS po 5 latach od usunięcia nowotworu. W przypadku wcześniejszego zaostrzenia RZS na podstawie kryteriów ACR z 2012 r. można by rozważyć włączenie do leczenia rytuksymabu.

 Piśmiennictwo:

1. Pabiańczyk R. et al.: Metody leczenia raka podstawnokomórkowego skóry, „Chirurgia Polska” 2011, 13, 1, 48–58.
2. Raaschou P. et al.: Rheumatoid arthritis, anti-tumour necrosis factor treatment, and risk of squamous cell and basal cell skin cancer: cohort study based on nationwide prospectively recorded data from Sweden, BMJ 2016; 352: i262. doi: 10.1136/bmj.i262.
3. Mercer L. K. et al.: British Society for Rheumatology Biologics Register. The influence of anti-TNF therapy upon incidence of keratinocyte skin cancer in patients with rheumatoid arthritis: longitudinal results from the British Society for Rheumatology Biologics Register, Ann Rheum Dis. 2012 Jun; 71 (6): 869–874. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200622. Epub 2012 Jan 12.
4. Singh J. A. et al.: 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis, Arthritis Care Res (Hoboken), 2012; 64 (5): 625–639. doi: 10.1002/acr.21641.
5. Program lekowy B.33 Ministerstwa Zdrowia z 01.09.2015: Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o przebiegu agresywnym.

EKSPERCI:

dr n. med. Jacek Fliciński

Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych i Geriatrii

PUM w Szczecinie

dr n. med. Hanna Przepiera-Będzak

   Klinika Reumatologii, Chorób Wewnętrznych i Geriatrii

PUM w Szczecinie

OPISY PRZYPADKÓW PRZYGOTOWAŁA:

dr n. med. Agata Sebastian

   Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM we Wrocławiu